又有50款重磅药物遭遇临床数据核查

原标题:大整顿!又有50款重磅药物遭遇临床数据核查

为落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)要求,国家食品药品监督管理总局于2015年7月发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》(2015年第117号)。两年来,在总局的坚强领导下,食品药品审核查验中心认真履行检查职责,不断提升检查工作的规范性和统一性,共派出185个检查组对313个药品注册申请进行现场核查,圆满完成了总局确定的阶段性目标。

作者 |健识君

一、公告发布情况

来源 | 健识局(jianshiju01)

自2015年7月22日起,国家食品药品监督管理总局发布了27个公告,指导并通报临床试验数据核查工作的开展情况。

今天(9月12日),国家药监局药品核查中心发布公告称,根据《国家食品药品监督管理总局药物临床试验数据核查工作程序(暂行)》(食药监药化管〔2016〕34号)要求,计划对复方利血平氨苯蝶啶胶囊(受理号:CXHS1500174)等50个药物临床试验数据自查核查品种开展现场核查,现予公示。公示期为10个工作日,即2018年9月12日至2018年9月26日。

表1.
药物临床试验数据自查核查相关公告发布日期公告名称2015年7月22日总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)2015年8月19日总局关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜的公告(2015年第166号)2015年8月28日总局关于药物临床试验数据自查情况的公告(2015年第169号)2015年9月9日总局关于药物临床试验机构和合同研究组织开展临床试验情况的公告(2015年第172号)2015年9月24日国家食品药品监督管理总局
国家卫生和计划生育委员会
中国人民解放军总后勤部卫生部关于开展药物临床试验机构自查的公告(2015年第197号)2015年10月15日总局关于药物临床试验数据自查核查撤回注册申请情况的公告(2015年第201号)2015年11月6日总局关于广东百科制药有限公司等八个企业撤回注册申请的公告(2015年第222号)2015年11月10日总局关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告(2015年第228号)2015年11月11日总局关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告(2015年第229号)2015年11月26日总局关于90家企业撤回164个药品注册申请的公告(2015年第255号)2015年12月3日总局关于62家企业撤回87个药品注册申请的公告(2015年第259号)2015年12月7日总局关于14家企业13个药品注册申请不予批准的公告(2015年第260号)2015年12月14日总局关于82家企业撤回131个药品注册申请的公告(2015年第264号)2015年12月31日总局关于154家企业撤回224个药品注册申请的公告(2015年第287号)2016年1月20日总局关于128家企业撤回199个药品注册申请的公告(2016年第21号)2016年2月29日总局关于11家企业撤回21个药品注册申请的公告(2016年第45号)2016年4月1日总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告(2016年第81号)2016年4月28日总局关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告(2016年第92号)2016年5月27日总局关于15家企业撤回22个药品注册申请的公告(2016年第109号)2016年6月2日总局关于药物临床试验数据自查核查撤回品种重新申报有关事宜的公告(2016年第113号)2016年8月30日总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告(2016年第142号)2016年11月1日总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告(2016年第171号)2016年12月30日总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告(2016年第202号)2017年4月10日总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告(2017年第42号)2017年5月16日总局关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告(2017年第59号)2017年5月22日总局关于药物临床试验数据核查有关问题处理意见的公告(2017年第63号)2017年6月29日总局关于106家企业撤回135个药品注册申请的公告(2017年第80号)

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二、品种填报及撤回情况

公示期结束后,即开展现场核查。

截止到2017年6月底,总局共发布7期公告,决定对2033个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中,申请人主动撤回的注册申请1316个,占64.7%;申请减免临床试验等不需要核查的注册申请258个,占12.7%。

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表2.
药物临床试验数据自查核查品种情况公告总局公告注册申请数撤回药品注册申请数不需核查品种数已核查品种数待查品种数

编辑:leon

公告162212102082022

END

2016年81号

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公告18163363646

责任编辑:

公告823013714

公告55912304

公告143146

2017年42号

公告351/430

2017年59号

公告44///44合计20331316258313146

三、核查工作进度

截止到2017年6月底,核查中心共派出检查组185个,组织检查员1635人次,对313个已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查,其中新药注册申请94个,仿制药注册申请37个,进口药注册申请182个。核查药物临床试验机构763家次,生物样本分析单位121家次,分布于全国28个省、自治区和直辖市。

表3. 药物临床试验数据核查工作进度

公告201520162017合计2015年117号公告42110502022016年81号公告/279362016年142号公告/1819372016年171号公告//30302016年202号公告//442017年42号公告//442017年59号公告////合计42155116313

四、核查结果处理

在已核查的313个药品注册申请中,有38个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假,其中新药注册申请16个,仿制药注册申请17个,进口药注册申请5个。总局已发布公告,对其中30个注册申请作出不予批准的决定,并对其中涉嫌数据造假的11个临床试验机构及合同研究组织予以立案调查。其余8个注册申请的核查资料正在按程序处理。

五、核查工作程序

药物临床试验数据核查工作在中心质量管理体系下进行,在检查员培训、检查员利益冲突管理、现场检查准备、现场检查实施、检查结果报告、检查资料存档等环节都制定有工作程序,并对现场核查过程进行质量监控。

制定现场核查计划

药审中心根据审评进度和评价需要,向核查中心提供需要核查的品种情况。核查中心按审评顺序、自查报告填报情况以及举报信息等情况拟定现场核查计划。

核查计划公示

从2016年3月至2017年6月底,共发布药物临床试验数据现场核查计划公示12期351个品种,公示期为10个工作日,在公示后10个工作日内未提出撤回申请的视为接受现场核查。

开展现场核查

检查组根据《药物临床试验数据现场核查要点》(2015年第228号公告)进行核查,确保各组间尺度一致。根据注册申请类型,II/III期临床试验平均检查试验场点4个,平均检查时间7天;生物等效性试验检查临床部分与生物样本分析部分,平均检查天数4天。

集中会审

核查中心建立了由临床医学、药学、生物分析、医学检验、医学统计、医学伦理等各专业专家组成的委员会,采用盲审的方式对核查结果进行集中会审,确保会审结果客观公正。

反馈沟通核查情况

集中会审后,核查中心向药品注册申请人和主要研究者反馈和沟通核查情况。如有异议可进一步提交资料,申请二次会审。

截至2017年6月底,中心共组织召开沟通会14次,参会人员超过920人次,答疑近500条。

核查意见转药审中心

综合核查意见与沟通情况,核查中心形成明确的核查意见,随相关材料转药审中心进行综合审评。现场核查开始到核查意见转药审中心的平均时间为24个工作日。

六、发现主要问题

现场核查发现缺陷的总体情况

经对313个药品注册申请的现场核查报告进行分析,共发现5111条缺陷项。其中临床部分4583条,平均每个临床试验机构发现问题6条;生物分析部分528条,平均每个生物样本分析单位发现问题4.4条。依据《药物临床试验数据现场核查要点》对缺陷进行分类,发现缺陷条款数量最多的部分依次为:临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源方面、方案违背方面、试验用药品管理过程与记录方面和安全性记录、报告方面,共发现缺陷3161项,占61.8%。

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图1. 核查缺陷分布情况

高频次缺陷条款分布情况

对临床部分现场核查发现的4583项缺陷汇总分析,频次最高的缺陷条款见图2。

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图2. 高频次缺陷条款分布情况

对分析测试部分现场核查发现的528项缺陷汇总分析,频次最高的缺陷条款见图3。

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图3. 高频次缺陷条款分布情况

发现主要问题

  1. 临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源方面


受试者体检单上性别栏显示为男性,但X线片图像显示为女性;报告单总的报告时间和人员信息被裁掉;脉搏治疗前后一致,不合常理;研究病历显示受试者已死亡,仍继续有访视记录和检验报告;多例受试者试验的血生化化验单中的部分数据(主要为肝肾功能指标)与医院LIS系统中的数据存在严重差异;

☆ 临床试验仅有病例报告表,无原始病历记录;

☆ 数据不可溯源,受试者血常规、尿常规等数据无法溯源;

☆ 不同受试者入出组的血生化报告值完全相同;

☆ 心电图图谱、报告真实性存疑,同一受试者试验前后波形不一致;

☆ 主要疗效指标、次要疗效指标无法溯源等等。


中心实验室样品放置时间超过样品在该条件下的稳定时间;样品运输过程中无温控记录;检测报告单上无检测人和复合人的签名;样品报告时间与样品接收间隔数天;样品被连续转包导致检测周期过长等等。

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